Geografija vakcina protiv COVID-19: Ruska i ostale vakcine

Ruska vakcina koju razvija Institut Gamaleja zajedno s ruskim Ministarstvom odbrane nije bila među nekoliko vakcina koje se razvijaju protiv COVID-19, a koje su u Fazi 3 ispitivanja. Sama vakcina jeste bila na tom spisku, ali je navedeno da su ispitivanja tek u prvoj fazi na malim grupama ispitanika.

Trenutno u najvišim fazama ispitivanja - Fazi 3 randomiziranih kliničkih ispitivanja - nalazi se 6 vakcina: dvije koje dolaze iz Evrope, 3 kineske i jedna američka vakcina-kandidat. Na datum 13. avgust 2020. godine, postoji 167 vakcina-kandidata čiji je razvoj u različitim fazama pretkliničkih ili kliničkih studija.

Nama su najinteresantnije one koje se nalaze u kliničkim ispitivanjima, jer su to ispitivanja na ljudima i te vakcine su najbliže tome da se pokažu efikasnim i sigurnim te registriraju.

Tih kandidata trenutno ima 29. Postoji još 138 vakcina koje se nalaze u pretkliničkim studijama, a to su studije na životinjama ili na ćelijskim kulturama. Spisak vakcina- kandidata je moguće pratiti na stranici WHO.

Zašto su važne kliničke studije i šta koja faza podrazumijeva?

Faza 1 su prva ispitivanja na ljudima, nakon što su završena ispitivanja na životinjama. Na životinjama se gleda da li neka vakcina ima jako štetne nuspojave, da li ju je relativno sigurno dati ljudima i da li ta vakcina razvija imunost (pojava odgovarajućih antitijela) kod životinja.

U Fazi I se regrutuju zdravi dobrovoljci, obuhvata male grupe, od 20 do oko 100 osoba, a u njima se traže odgovori na pitanja da li ima čestih, a ozbiljnih nuspojava, kakva je farmakodinamika vakcine, pokušava se naći pravi izbor za dozu – koliko aktivne tvari ili tvari koja pobuđuje imunitet treba biti u jednoj dozi vakcine, koliko doza.

U Fazi 2 se ocjenjuje efekat vakcine – da li ona pobuđuje imuni odgovor. Ispitivanje s radi na nešto većim grupama, od 30 do 300 dobrovoljaca.

U Fazi 3 kliničkih studija se rade ispitivanja na velikim grupama, od 300 do nekoliko hiljada, u ovisnosti od dizajnu ispitivanja. Ispitivanja na ovim velikim kohortama dobrovoljaca su važna kako bi se bolje razumjela učestalost nekih rjeđih nuspojava. Ako ispitujemo nešto na grupi od nekoliko desetaka ljudi, manja je vjerovatnoća da će se dogoditi one rjeđe nuspojave, koje bi morale biti opisane na uputstvu za lijek, odnosno vakcinu. Što imamo veću grupu, to su veće šanse da ćemo „uhvatiti“ i neku rjeđu nuspojavu, a što je veoma važno, kako ne bi bilo neprijatnih iznenađenja pri masovnoj administraciji vakcina onda kada se registruju.

Faza 3 daje konačni odgovor koliko je cjepivo efikasno. „U Fazi 2 možemo ispitati sposobnost stavaranja imunološkog odgovora protiv virusa, ali to nije sinonim sa zaštitom od same bolesti. Zbog toga Faza 3 uključuje velik broj ljudi u kojem ćemo promatrati koliko takvo cjepivo štiti od infekcije. Velik broj ispitanika omogućuje bolje praćenje nuspojava, efikasnost u različitim rasama i populacijama te u subpopulacijama ljudi, primjerice pretili ljudi“, ističe važnost ove faze testiranja Marković.

Neke od vakcina-kandidata su u Fazi 3 testiranja, no neke od glavnih biotehnoloških kompanija u svijetu, koje se bave razvoje vakcina već dugi niz godina nisu u toj fazi. „Neke velike tvrtke koje su lideri u proizvodnji cjepiva poput MSD, GSK i Sanofi-Pasteur odlučile su ići polakše i njihova cjepiva još nisu došla do Faze 3. Raznolikost pristupa daje nam veću mogućnost da će jedan od tih pristupa biti efikasan i siguran“, napominje Marković.

Ove kompanije su izuzetno oprezne sa svojim proizvodima i dobro znaju koliko može koštati brzina u stvaranju jednog ovakvog proizvoda te žele osigurati i sebe i korisnike.

Dizajn ovakvih studija i ispitivanja je nauka za sebe – odabir uzorka i njegove veličine, načini da se izbjegne pristrasnost i psihološki efekti, kako da se smanji utjecaj vanjskih faktora – sve to je propisano i ovakve studije imaju vrlo stroga pravila i korake provođenja. Upravo su WHO te nedavno osnovani COVAX akcelerator za vakcine protiv COVID-19, kojeg vode GAVI – Globalna alijansa za vakcine i imunizaciju te CEPI - Koalicija za inovacije spremnosti za epidemiju, garanti da će vakcine protiv COVID-19 proći sve potrebne korake, biti dovoljno efikasne i sigurne za masovno korištenje.

Bitno je napomenuti i da se ispitivanja ne vrše prisilno – sva ispitivanja se provode na dobrovljcima, koji za to prime i naknadu. Kako je ispitivanje vakcina specifično, tako je potrebno i kod osoba koje ne prime ispitivanu vakcinu imitirati davanje vakcine te oni prime neku placebo vakcinu. U nekim slučajevima, to je bila meningokokna vakcina.

Amerika

U SAD se razvija nekoliko vakcina-kandidata za vakcinu protiv COVID-19, a trenutno je u najnaprednijim stadijima ispitivanja vakcina koju razvija biotehnološka kompanija Moderna s Nacionalnim institutom za alergije i infektivne bolesti (National Institute of Allergy and Infectious Diseases – NIAID), koji je dio Nacionalnih instituta za zdravlja (National Institute of Allergy and Infectious Diseases – NIH). Ova vakcina se nalazi u Fazi 3 kliničkih ispitivanja.

Radi se o RNK vakcini koja se bazira na tehnologiji lipidnih nanočestica s informacionom RNK (mRNA) koja kodira S (spike) protein virusa SARS-CoV-2. Upravo je ovaj protein ono što virusu omogućava ulazak u naše ćelije, a njegova struktura je dešifrovana još u februaru. Dakle, pomoću ovakvog tipa vakcina se u organizam ne unosi antigen, nego se unosi genetička poruka za sintezu tog antigena, poruka koja „potakne“ naše stanice da stvore taj specifični protein, a imuni sistem bi onda trebao reagovati i stvoriti antitijela.

Prema podacima sa stranica clinicaltrials.gov, ova vakcina se daje u dvije doze u razmaku od oko 28 dana, i to u deltoidni mišić (rame). Ispitivanja su vršena na starosnim grupama 18-55 godina, 56- 70 godina i osobama starijim od 70 godina. Američki predsjednik Donald Trump je već izvijestio da će Federalna vlada kupiti i biti vlasnik doza ove vakcine.

Modernina RNK vakcina nije jedini kandidat za vakcinu iz SAD, daleko od toga: kompanija Inovio također razvija kandidata za vakcinu, radi se o DNK vakcini koja je trenutno u Fazi 1/2 razvoja i ispitivanja se rade na dobrovoljcima u Južnoj Koreji.

Tu su i vakcina koju razvija američko-švedski Novavax, a koja je također u kliničkim ispitivanjima, zatim one od Kentucky Bioprocessing, kalifornijske kompanije Arcturus Therapeutics, ali i niz SAD vakcina koje se nalaze u pretkliničkim ispitivanjima.

Evropa

U Evropi se razvijaju dva kandidata za vakcinu protiv COVID-19 koja su u vrlo visokim fazama razvoja te niz onih koji su nešto iza i u pretkliničkim fazama.

Univerzitet Oksford zajedno s kompanijom AstraZeneca razvija vakcinu koja spada u šest vakcina sa spiska WHO koje su u Fazi 3. Oksfordska vakcina se bazira na nereplicirajućem virusnom vektoru, koji je jedan adenovirus specifičan za čimpanze, dakle, nije infektivan za ljude, i kojem je dodat protein envelope SARS-CoV-2 – isti Spike protein koji, na drugi način, ima i Modernina vakcina. Razlika je u tome što Modernina vakcina sadrži šifru za taj protein-antigen, a oksfordska sadrži taj protein, ali pridodat adenovirusu čimpanzi. Adenovirusi se ne repliciraju u ljudskim stanicama, pa za ove vakcine kažemo da su bazirane na nereplicirajućem virusnom vektoru. Zapravo, adenovirus je ovdje neka vrsta „transportnog sredstva“ za antigen: Spike (S) protein).

Oksfordska vakcina se daje intramuskularno, u jednoj dozi, a ispitivanje se provodi na zdravim dobrovljcima – jednim dijelom u Ujedinjenom Kraljevstvu (Faza 1/2) te u Brazilu (Faza 3). Za ovu vakcinu su preliminarne studije u Fazi 1/2 već pokazale da stvara imunitet, kako formiranjem antitijela, tako i formiranjem memorijskih T-stanica, što znači da ova vakcina aktivira obje „poluge“ imunog sistema – T i B stanice. Smatra se da je ova vakcina jedna od onih koje su najbliže da budu registrirane nakon što pređu sve potrebne korake ispitivanja i da se koriste u budućnosti kao zaštita od COVID-19.

Osim oksfordske vakcine, vrlo je blizu i ona koju tvrtka Pfizer razvija s njemačkom biotehnološkom kompanijom BioNTech. Ova vakcina je također u Fazi 3 kliničkih ispitivanja, dizajn joj je vrlo sličan kao kod Modernine vakcine – RNK vakcina, lipidne nanočestice, a davala bi se intamuskularno u dvije doze u razmaku od oko 28 dana.

Tu je i vakcina koju razvija belgijski Janssen, u vlasništvu američkog Johnson&Johnson, bazirana, slično oksfordskoj vakcini, na nereplicirajućem virusnom vektoru, također jednom adenovirusu, ali ne onom čimpanzi, nego ljudskom Ad26, koji sadrži Spike protein SARS-CoV-2. Ova vakcina je u Fazi 1/2 a davala bi se u dvije doze u mišić.

Čuveni francuski Institut Pasteur je također počeo s kliničkim ispitivanja svoje vakcine, koju razvija s američkim Univerzitetom Pittsburg i farmaceutskom kompanijom Merck Sharp &Dohme. Njihov kandidat se bazira na replicirajućem virusnom vektoru, dakle virusu-nosaču koji se može replicirati u ljudskim stanicama (za razliku od adenovirusa), a kao nosač su odabrali modificiran virus morbila.

U trku za vakcinom uključeni su i britanski gigant GlaxoSmithKline, francuski Sanofi i vrlo zanimljiva Valneva, švedski Institut Karolinska, njemački Centar za istraživanje infekcija te RNK vakcina njemačke tvrtke Curevac iz Tübingena i RNK vakcina Imperial College London. Zanimljivo je da neki imaju i više projekata za ovu vakcinu – GlaxoSmithKline na jednom razvija vakcinu sa Sanofijem, a na drugom se udružio sa manjim biotehnološkim kompanijama.

Kina

Čak tri vakcine iz Kine su Fazi 3 ispitivanja: vakcina CoronaVac koju razvija kompanija Sinovac, zatim ona koju razvija Wuhan institut za biološke produkte sa Sinopharm te vakcina Beijing instituta za biološke produkte, također sa Sinopharm. Ova dva instituta su sa kompanijom Sinopharm krenula u zajednički projekat razvoja vakcine, ali su se u jednoj etapi istraživanja razdvojili, tako da se od onoga što je na početku planirano kao jedna vakcina razvijaju dvije vakcine. Sinopharm je u vlasništvu države, a bavi se farmaceutskom industrijom i distribucijom lijekova.

Sve ove tri kineske vakcine su bazirane na tehnologiji „stare škole“ – to su tri inaktivne vakcine, što znači da je uzročnik, virus SARS-CoV-2 u njima mrtav, ubijen formaldehidom, ali da i dalje ima sposobnost da izazove odgovor našeg imunog sistema. Recimo, danas najraširenije primjenjivana vakcina protiv dječije paralize je upravo inaktivna vakcina.

Na spisku od 29 vakcina-kandidata koje su i kliničkim fazama razvoja, a dolaze iz Kine, nalaze se i ona koju razvija Kineska akademija nauka s Anhiu Zhifei Biopharmaceutical, a koja se bazira na proteinskoj podjedinici. Tu je i inaktivna vakcina Kineske akademije medicinskih nauka, vakcina bazirana na adenovirusnom nereplicirajućem vektoru Ad5 kompanije CanSino, RNK vakcina koju razvija Narodna oslobodilačka vojska Kine s kineskom Akademijom vojnih nauka. Kineski Clover Biopharmaceuticals, kompanija koju su osnovali kineski naučnici koji su se školovali po Evropi i SAD, u saradnji s GlaxoSmithKline i kalifornijskom Dynavax razvija vakcinu tehnologijom proteinskih podjedinica.

Spomenuta vakcina Ad5-nCoV koju razvija CanSino s kineskom Akademijom vojnih medicinskih nauka započinje fazu kasnih ispitivanja i to u Rusiji i Saudijskoj Arabiji, a još je u junu, dok je bila u ranijim fazama ispitivanja, dozvoljena za upotrebu u kineskoj armiji. Prema radu objavljenom u julu ova vakcina je sigurna i pobuđuje imunitet. Kina je dala prvo odobrenje za ovu vakcinu-kandidata protiv Covid-19.

Također, Kina ima i na desetke vakcina u pretkliničkim fazama razvoja.

Rusija

U Ruskoj Federaciji nedavno je registrovana prva vakcina protiv COVID-19, bazirana, slično oksfordskoj, Janssen i CanSino vakcini, na nereplicirajućem virusnom vektoru. Međutim, ova vakcina, koju razvijaju ruski Nacionalni istraživački centar za epidemiologiju i mikrobiologiju Gamaleja i Ministarstvo odbrane Ruske federacije, prošla je tek prve faze kliničkih studija i prije registracije nije prošla vrlo važan korak ispitivanja – Fazu 3, na velikih grupama dobrovoljaca. Svijet je obišla izjava predsjednika Rusije, Vladimira Putina, kako je njegova kćerka već primila ovu vakcinu te da nije imala neprijatnijih nuspojava i reakcija.

Međutim, ispitivanja vakcina i drugih lijekova se moraju bazirati na većim dokazima od anegdotalnih, odnosno, na naučnoj metodi i studijama.

Nakaš, pola u šali, kaže da se radi o utrci "ko će prije do mlade" a još se ne zna ko je mlada i šta se od nje može očekivati te dodaje kako svaki pokušaj i trud vrijedi poštovati, ali se moramo osigurati da nećemo naštetiti pacijentima.

Prema popisu ClinicalTrials.gov, ova vakcina se daje u dvije doze, a napravljena je od dva adenovirusa koji imaju S protein SARS-CoV-2. Prva doza je virus Ad26 - isti je soj korišten u eksperimentalnoj vakcini koju je razvio Johnson & Johnson i njegova podružnica Janssen - dok je druga tzv „booster“ doza načinjena od virusa Ad5, poput onog u eksperimentalnoj vakcini koju razvija već spomenuti kineski CanSino. Međutim, CanSino vakcina, kao i okfordska vakcina, obje bazirane na sličnoj tehnologiji jao Gamalejina, već su prošle mnogo više ispitivanja od ove ruske vakcine.

No, sa vakcinama baziranim na adenovirusima, pogotovo onim koji inače inficiraju ljude, postoji jedan problem: ovo su česti virusi i ljudi ih često sreću, a to znači da je mnogo ljudi već razvilo antitijela na adenoviruse, što može inaktivirati vakcinu. Zato se za vakcine koriste neki drugi adenovirusi, koji nisu karakteristični za ljude, nego za životinje. Upravo je to razlog što se oksfordska vakcina bazira na drugačijem adenovirusu. Ovaj tip vakcina, dakle oksfordska, Gamalejina, Janssenova i CanSino bi bile prve vakcine bazirane na ovoj tehnologije, naravno, ako se razviju do zadnjeg stupnja i registriraju – nikada prije nismo u upotrebi imali vakcine bazirane na adenovirusnom vektoru.

„Adenovirusni vektori su bezopasni virusi u koji se ugradi gen drugog virusa protiv kojeg stvaramo cjepivo. Funkcija vektora je da potakne bolji imunološki odgovor. Rusko cjepivo nije jedino cjepivo tog tipa „vektorskih“ cjepiva. Druge tvrtke i istraživačke institucije razvijaju slična cjepiva. Sve dok se njegova efikasnost i profil nuspojava ne pokažu u fazi III kliničkog istraživanja ne možemo suditi hoće li ono biti superiorno drugima“, objašnjava princip vakcina baziranih na adenovirusnim vektorima dr. sc. Stribor Marković.

Marković se slaže s dr. Nakašem oko potreba za temeljnim testiranjem ovakvih proizvoda: „Potencijalna prednost cjepiva s adenovirusnim vektorom je stvaranje boljeg imunološkog odgovora protiv SARS-CoV-2, a potencijalna mana može biti da takav pristup neće izazvati zaštitni imunološki odgovor koji štiti od infekcije“ te dodaje: „Samo studije u ljudima mogu dati odgovor na ova pitanja. Glavni negativni aspekt je registracija ruskog cjepiva bez Faze 3 kliničkih istraživanja“.

Potreban je veći uzorak koji će nam dati podatke koliko ljudi reaguje na ovu vakcinu, a koliko ih je nereaktanata, kakve su nuspojave-neželjene reakcije i koja im je učestalost. Ove testove Gamaleja ruska vakcina Sputnjik V nije prošla.

Sve ovo znači, da iako je vakcina registrovana u Ruskoj Federaciji, ona se neće moći koristiti van nje, naročito ne u zemljama za koje važe pravila registracije lijeka i medicinskih sredstava bazirana na EU i SAD legislativama. Većina drugih zemalja također može koristiti samo medicinska sredstva koja su prošla korake koje zahtijeva WHO. Pitanje je da li će se ova vakcina uopšte moći registrovati šire i uvesti te koristiti bez potrebnih kontrola kvalitete i efikasnosti.

Rusija, pak, nakon registracije kreće u naknadna šira testiranja vakcine. Ruska vakcina će se testirati u Ujedinjenim Arapskim Emiratima, Saudijskoj Arabiji, Brazilu i Filipinima. Drugim riječima, Sputnjik V čekaju stroga testiranja koja su već počela s drugim kandidatima za vakcine kako bi se ova vakcina mogla koristiti van Ruske Federacije. Na jesen, tvrde ruski zvaničnici, počeće se s vakcinacijom osoba „na prvoj liniji fronta borbe s COVID-19“ – zdravstvenih radnika i nastavnika. Na proljeće bi počela i vakcinacija građana Rusije. Do proljeća, ruska vakcina bi već trebala proći ispitivanja na većim grupama.

Ruski zvaničnici tvrde kako je prema ruskim zakonima u situacijama pandemije moguć ovako ubrzan razvoj i paralelna testiranja. U praksi, Gamalejina vakcina je registrovana kao vid promocije Rusije, ali nije potpun proizvod i zapravo će se koristiti tek poslije provedenih naknadnih koraka testiranja.

U pretkliničkim ispitivanjima su i vakcine Instituta Lomonosov te ona Instituta za serume i vakcine u Sankt Peterburgu.

Ostali

Mnoge druge zemlje također razvijaju vakcine protiv COVID-19. Japanski Univerzitet Osaka je u Fazi 1/2 svoje DNK vakcine. U Indiji Cadila razvija također DNK vakcinu u Fazi 1/2 kliničkih studija dok je Bharat Biotech u Fazi 1/2 ispitivanja svoje inaktivne vakcine.

Iz Australije dolaze dva kandidata u kliničkim fazama testiranja – onaj kompanije Vaccine Pty Ltd koji razvijaju s južnokorejskom kompanijom Medytox, baziran na Spike proteinu te kandidat koji dolazi s Univerziteta Queensland, također baziran na S-proteinu. Obje se vakcine daju intramuskularno, u mišić, ali je razlika što bi se prva davala u jednoj dozi, a druga u dvije.

Tajvanski Medigen s američkim NIAID razvija vakcina baziranu na proteinskoj podjedinici Spike proteina SARS-CoV-2 i ta vakcina je u Fazi 1 kliničkih testiranja.

Kanadski Medicago Inc. inače u vlasništvu Mitsubishi Tanabe Pharma, razvija vrlo zanimljivu vakcinu baziranu na „biljkama-bioreaktorima“. Njihova vakcina se bazira na virusolikim česticama (virus-like particle, VLP) dobivenim iz biljaka, a koji imitiraju arhitekturu virusa, ali nisu infektivne.

Prema spisku WHO, Turska razvija svoje vakcine, ali one još nisu u kliničkim ispitivanjima. Turske vakcine se razvijaju na Univerzitetu Selcuk, Univerzitetu Ankara, Univerzitetu Mehmet Ali Aydinlar koji vakcinu razvija s klinikom Acibadem te na Izmir Centru za biomedicinu.

Vakcine razvijaju i Egipat, Argentina, Nigerija, Tajland te niz privatnih kompanija i državnih institucija. Ove vakcine su još uvijek u pretkliničkim studijama i mnogo su dalje od konačnog produkta od trenutnih 29 vakcina u kliničkim studijama.