فعالیت پژوهشی ایرج افشار به آخرین سالهای تحصیلات دبیرستانی او باز می گردد. پانزده سال بیشتر نداشت (۱۳۱۹ش) که به همکاری با مجلة آینده پرداخت؛ نشریه ای که پدرش شادروان دکتر محمود افشار بنیان نهاده بود و به زودی به یکی از نشریات فرهنگی درجه اول در زمینة تاریخ و فرهنگ جهان ایرانی تبدیل شد.
ایرج افشار پس از مرگ پدر، مدیریت آنرا بر عهده گرفت و طی دهها سال بعد، تا وقتی انتشار آن مجله متوقف شد، همواره دل در گرو نشر آن داشت. تجربیات ایرج افشار در این زمینه، او را به سردبیری و مدیریت و انتشار چند نشریه دیگر بر انگیخت. مجموعه فرهنگ ایران زمین، مجله های ادبی و پژوهشی و کتاب شناسانة مهر، راهنمای کتاب، کتابهای ماه، ایران شناسی، سخن و تعدادی دیگر که همه از بهترین نشریات ایران به شمار می آمدند و هنوز هم به ندرت می توان نشریاتی در آن سطح در ایران سراغ گرفت، از آن جمله اند.
ایرج افشار از ۱۳۳۰ش در کتابخانه دانشکده حقوق دانشگاه تهران مشغول به کار شد و از آن پس با گامهایی بلند و استوار در زمینة نسخه شناسی و کتاب شناسی پیش رفت. مدیریت کتابخانه های دانشسرای عالی، ریاست کتابخانه ملی، ریاست کتابخانه مرکزی و مرکز اسناد دانشگاه تهران، ریاست مرکز تحقیقات ایران شناسی، ریاست مرکز ملی کتاب، و دهها عنوان دیگر از این دست، نتیجة کوشش بی وقفة استاد ایرج افشار برای تجدید حیات آثار مکتوب فارسی و ایرانی از راه تنظیم و نشر دهها مجلد فهارس نسخه های فارسی کتابخانه های ایران و جهان بوده است.
بخصوص باید از فهرست مقالات فارسی او یاد کرد که احاطة بی نظیر افشار را بر نشریات فارسی و مندرجات آن نشان می دهد. به سبب همین کوششها و آثار بی مانندی که در آن زمینه ها پدید آورد، ۹ دوره دبیریِ کنگرة جهانی تحقیقات ایرانی را بر عهده گرفت و آنها را به بهترین شکل اجرا کرد و راه برد و نتایجش را در دسترس همة محققان قرار داد.
در باره فعالیت های دانشی ایرج افشار بسیار می توان نوشت. فهرستی که اخیراً از آثار او ، اعم از کتاب و رساله و مقاله و مقدمه و فهارس نسخ خطی و فهارس مقالات فارسی و غیره، تدوین شده و اکنون در دست تکمیل است، و تعداد آن بر ۲۰۰۰ عنوان بالغ شده است، خود کتابی بزرگ به شمار می رود. کتابخانه ای که او طی بیش از ۶۰ سال کوشش های پژوهشی مستمر در تاریخ و فرهنگ و ادب ایرانی گرد آورد، در واقع گنجینه ای بزرگ از آثار نایاب و کمیاب درجه اول به شمار می رود. ایرج افشار این گنجینه گرانبها را به کتابخانه و مرکز اسناد مرکز دایرة المعارف بزرگ اسلامی، که از اواسط دهة هفتاد به همکاری با آن پرداخت، اهدا کرد تا ضمن حفظ آن، در دسترس پژوهشگران و جویندگان قرار گیرد.
استاد ایرج افشار از اواسط سال ۱۳۸۹ش دچار بیماری شد و به سرعت روی به ضعف گذاشت. اما کارهای پژوهشی را همچنان ادامه می داد. در بهمن ماه بیماری شدت گرفت و مدتی در بیمارستان بستری شد. یکچند به خانه بازگشت و امیدی تازه در دل انبوه دوستان و یاران و همکارانش بر آورد که حال استاد روی به بهبود نهاده است. اما دریغا که آن امیدها چندان نپایید و بزودی به بیمارستان باز گشت و چند روز بعد، بعد از ظهر چهار شنبه ۱۸ اسفند ماه، در حالی که دوستان و دوستدارانش اخبار مربوط به احوال جسمی و روحی او را لحظه به لحظه و دهان به دهان می پراکندند، برای همیشه خاموش شد.
